問題1：歐洲藥典Water in Bulk與Water in Container有何區別？

從使用角度分類，制藥用水主要分為散裝水（Water in Bulk）與包裝水（Water in Container）兩大類。散裝水也稱原料水，特指制藥生產工藝過程中使用的水，例如，中國藥典認可的散裝水包括純化水和注射用水；歐盟藥典認可的散裝水包括純化水、高純水和注射用水；美國藥典認可的散裝水包括純化水、血液透析用水和注射用水等。包裝水也稱產品水，特指按制藥工藝生產的包裝成品水，例如，中國藥典收錄了滅菌注射用水；歐盟藥典收錄了包裝純化水和滅菌注射用水等；美國藥典收錄了抑菌注射用水、滅菌吸入用水、滅菌注射用水、滅菌沖洗用水和滅菌純化水等多種產品水（表1）。

例如，美國藥典滅菌純化水是指包裝并滅菌的純化水，主要用于非腸道給藥制劑以外的制劑配料。美國藥典滅菌純化水還可用于分析應用領域，當純化水系統無法得到驗證、純化水用量很少、需要用滅菌純化水或者包裝的原料純化水中微生物限度不符合要求時，可采用滅菌純化水。

     與歐盟藥典不同，中國藥典并沒有區分散裝水（Water in Bulk）與包裝水（Water in Container），因此，中國藥典2015版檢測指標相對較多。

問題2：歐洲藥典與美國藥典注射用水質量標準為什么不需要檢測重金屬含量？

1. 美國藥典認為，飲用水是純化水或注射用水的原水，重金屬項目不需要重復檢測，飲用水國家標準會管控。

USP39-1231制藥用水章節認為：“重金屬檢查的替代方法沒有必要，因為①原水標準（國家初級飲用水條例）中對各 個重金屬的規定，嚴于USP22 注射用水和純化水重金屬檢查的近似數限度（約 0.1ppm）； ②現代水系統的結構材料不會釋放重金屬污染物；③這一項檢查結果為陰性——沒有見 過重金屬單項不合格的（即重金屬檢查不合格，而其他檢查項合格），因為現行的飲用 水標準已經有重金屬檢查項。

中國藥典純化水保留重金屬、亞硝酸鹽、不揮發物等幾個重要化學項目，很大程度是為了來共同保證電導率達到5．1us／cm@25℃時的純化水還能滿足使用要求。目前，歐盟藥典已經確認純化水標準參考美國藥典純化水標準是1.3us／cm@25℃.

2. 美國藥典委員會認為關于重金屬一項原有測定方法的靈敏度僅為mg/L級，而美國飲用水標準中一些金屬離子的限度為μg/L級，遠比USP規定嚴格。

中國藥典的重金屬檢查法是指在實驗條件下能夠與硫代乙酞胺反應生成沉淀的金屬雜質。如Ag, Pb, Hg,Cu, Cd, Bi, Zn, Co, Ni等，其中鉛Pb最常遇到，且易積蓄中毒，因此，檢查時以Pb為代表。對比中國飲用水和美國飲用水的標準，發現中國飲用水標準中對各個重金屬的規定，也都基本上嚴于中國藥典注射用水和純化水重金屬檢查的近似數限度（約 0.1ppm）。

3．歐洲藥典5.0版注射水有重金屬檢查項目，但是5.0以后刪除了重金屬項目。EP純化水一直有重金屬檢查項目，但是規定“如果散裝純化水符合散裝注射用水（0169）的電導率的規定，則不需要進行重金屬檢測。這也說明歐洲藥典認可如果制藥用水的電導率符合1.3us/cm要求，那么重金屬項目不會不合格，可以不用檢測。

4.國外《制藥技術》2005年1月文章《USP電導率和EP重金屬項目的對比》結果表明：USP電導率可以確定水樣中是否含有重金屬，且USP的電導率檢測靈敏度高于EP的重金屬檢測方法，電導率測試可以替代重金屬項目。數據結果見下圖

0.01ppm的標準鉛溶液的電導率為1.63us/cm；0.1ppm的標準鉛溶液的電導率為6.82us/cm，無法通過USP的電導率檢測要求，但是卻能通過EP的重金屬檢測，說明USP的電導率檢測靈敏度高于EP的重金屬檢測方法。

這里有個問題：重金屬在水中是否完全以離子形式存在？實驗表明，在低濃度下，重金屬在水中是完全解離的。

（1）因為目前中國藥典的現有方法是硫代乙酰胺在弱酸性條件下水解，產生硫化氫，與重金屬離子生成黃色到棕黑色的硫化物混懸液，與一定量標準鉛溶液經同法處理后所呈顏色比較。若不是完全解離，則會有部分重金屬無法被檢出。

（2）可以從溶解度進行解釋。查閱得知，PbSO4的溶解度為0.0041g/100g水(20℃)，換算一下就是41ppm，遠遠大于藥典規定的標準0.1ppm。同理，Pb(NO3)2在水中溶解度為56.5g/100g水。

5.回顧某公司近2年年終回顧數據和5年驗證數據，顯示電導合格，重金屬項目沒有不合格過。且某公司自己的研究實驗也表明如果制藥用水的電導符合1.3us的標準，那么重金屬項目不會不合格。

實驗過程見下方：

（1）將1000ppm的標準氨溶液稀釋成100ppm、10ppm、1ppm、0.2ppm、0.02ppm、0.002ppm的梯度，并測電導率。

（2）將100ppm的標準鉛溶液稀釋成10ppm、1ppm、0.1ppm、0.01ppm、0.001ppm的梯度，并測電導率。

得到的數據如下：

可以看到：

（1）當氨濃度為0.2ppm時，電導率為3.12us/cm；所以如果電導率不超過1.3 us/cm時，溶液中氨的濃度肯定不會超過0.2ppm。

（2）當鉛濃度為0.1ppm時，電導率為28.4us/cm；所以如果電導率不超過1.3 us/cm時，溶液中鉛的濃度肯定不會超過0.1ppm。

6.《中國藥典分析檢測技術指南》2017年07月第1版首次提到電導率可以替代氨和重金屬項目。這里的替代，應該意思可以直接用電導率項目來替代氨和重金屬項目。把氨和重金屬刪掉。可以用電導率來定義水的化學純度，因為電導率代表的是水中總離子數，而氨和重金屬在水中又是以離子形式存在。

結論：目前，不僅有法規支持、文獻資料支持、研究實驗都表明，將水的電導率控制在≤1.3μS/cm (25℃)時，可以不測試重金屬，因為此時重金屬的濃度都肯定不會超過藥典規定的限度。故中國藥典的注射用水在有電導率檢測的情況下，建議可以不用做重金屬項目。

問題3：美國藥典USP24關于制藥用水指標到底發生了什么質的變化？

1996年11月15日，美國藥典鼓勵在線監測技術的應用，正式采用電導率儀測試法取代原有的微量離子濃度分析法，同時增加微生物含量檢測要求，形成以電導率、TOC、微生物限度與內毒素含量為主的質量控制標準。表1為美國藥典關于制藥用水檢測指標的變化過程。

問題4：高溫注射用水循環是GMP強制規定的嗎？

WHO GMP：儲存與分配系統需要設計良好的消毒或殺菌方式，以便有效控制生物荷載。水溫最好控制在70～80攝氏度為宜，同時，15～20攝氏度也是認可的。

EU GMP：水處理設施及其分配系統的設計、安裝和維護應能確保供水達到適當的質量標準；水系統的運行不應超越其設計能力；注射用水的生產、儲存和分配方式應能防止微生物生長，例如，在70℃以上保溫循環。

SFDA GMP：純化水、注射用水的制備、儲存和分配應當能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環，注射用水可采用70℃以上保溫循環。

所有國家或地區的GMP法規都是強調“注射用水的生產、儲存和分配方式應能防止微生物生長”，推薦采用70度以上保溫循環模式，但并非強制。例如，在美國，大約有20%左右的生物制品企業采用常溫或低溫設計的注射用水系統進行藥品生產。

問題5：制藥用水水質質量控制中最核心的兩個預防是什么？

 以“質量源于設計”理念為基礎的，預防顆粒物污染，預防微生物污染。